:: Публикации :: Научные статьи :: Клещевой энцефалит :: Значение клинических признаков и их сочетания в ранней диагностике клинической формы КЭ.

Значение клинических признаков и их сочетания в ранней диагностике клинической формы КЭ.

Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск

Актуальность проблемы. В Новосибирской области (НСО) в период с 1998 по 2007 годы наметилась тенденция к снижению уровня заболеваемости (с 19,6 на 100 тыс. нас. в 1998г. до 5,8 на 100 тыс. нас. в 2007 г.), однако удельный вес очаговых форм остается высоким. В целом по области в течение последних лет он варьировал от 4,3% (в 1998 г.) до 16.5% (в 2006 г.), а в городе Новосибирск в 2001-2006 гг. достигал 17,8% - 22,8% [1]. Несмотря на значительный прогресс в области вирусологии, иммунологии, клинической биохимии и других дисциплин, вопросы прогнозирования характера течения болезни и как следствие дифференцированного подхода к терапии в первые дни болезни, остаются одной из важнейших медицинских проблем, связанных с этой инфекцией. При клещевом энцефалите врач располагает чрезвычайно малым запасом времени, когда еще можно повлиять на исход тяжелой болезни, поэтому ранняя клиническая диагностика приобретает особое значение.

Цель исследования: Изучение значения отдельных клинических и лабораторных показателей, а также их сочетания для раннего прогнозирования и обоснования терапии при клещевом энцефалите.

Материалы и методы: Проведен анализ 291 случая одноволнового течения острого КЭ у взрослых жителей города Новосибирск (184 мужчины и 107 женщин), находившихся на лечении в МИКБ № 1 в эпид. сезоны 2003-2006 гг. Возраст пациентов варьировал от 15 до 84 лет, составляя в среднем - 48 лет. В лихорадочной форме заболевание протекало у 118 больных (40,5%), в менингеальной - у 112 (38,5%), в очаговой - у 61 (21%), в том числе в менингоэнцефалополиомиелитической (МЭП) – у 25 (8,6%). Диагноз во всех случаях был подтвержден обнаружением антител класса Ig M к вирусу КЭ методом иммуноферментного анализа.

Результаты и обсуждение. В ходе исследования подтвержден известный факт, что совокупность клинических симптомов раннего периода клещевого энцефалита часто не достаточна для дифференциации его от других заболеваний, определения клинической формы, его тяжести и прогноза [2,3,4]. Клинические проявления, ярко отражающие степень выраженности и характер взаимодействия макроорганизма и вируса и демонстрирующие тяжесть и прогноз КЭ появляются или приобретают значение отсрочено. Так, гиперемия лица, выявленная в первые три дня болезни, не имеет прогностического значения, т к она может быть выявлена, как у больных лихорадочной, так и очаговыми формами КЭ. Тогда как сохранение ее позже четвертого дня болезни в 80% случаев в наших наблюдениях было сопряжено с поражением ЦНС, при этом развитие очаговых форм регистрировалось у 34% из этих больных. Такие симптомы поражения вегетативной нервной системы, как бледность кожных покровов, колебание АД на низких (систолическое давление 90 мм рт ст. и ниже) или, напротив, высоких (160 мм рт. ст. и выше) уровнях, безусловно, имеют неоспоримое неблагоприятное прогностическое значение. Выявление их на ранних сроках заболевания сопровождается высоким удельным весом очаговых форм (60% -71,5%). Однако, ввиду появления этих симптомов практически параллельно с очаговыми и даже вслед за ними, их самостоятельное значение для дифференциации клинических форм незначительно.

На наш взгляд, наибольшее значение для раннего прогноза характера течения КЭ имеют проявления интоксикационного и менингеального синдрома. Среди проявлений интоксикационного синдрома наибольшее значение имеет температура тела, т. к. именно она наиболее полно отражает характер взаимодействия иммунной системы и вируса, а не его результат (как большинство других клинических симптомов!). Существующий на сегодняшний день принцип ее оценки, как правило, включает два показателя: высота температуры в первый день болезни и максимальная высота температуры [3,5] в ходе болезни. Прогностическое значение высоты лихорадки в первый день болезни (дб.) незначительно (r=0,14 t=2,3 p<0,05). Даже у пациентов старше 59 лет (пожилого и старческого возраста) отмечалась лишь тенденция увеличения риска очагового поражения головного мозга с 13,7% при субфебрильной, до 31,4% при пиретической. У пациентов молодого и зрелого возраста (до 59 лет) эта связь также не достоверна (r=0,11 t=1,37 p=0,17).

Максимальная высота температуры во многом дублирует первый показатель и не отражает динамики лихорадки, вследствие чего не является, на наш взгляд, высоко информативным показателем (r=0,21 t=3,7 p<0,001). Так, если максимальная температура, зафиксированная за первые три дня, не превышала субфебрильных значений, очаговые формы развивались в 9,4% случаев, а если достигала пиретических – 25% (p=0,06). По нашему мнению, наиболее полно выраженность иммунных реакций, развившихся в ответ на внедрение вируса, отражает динамика лихорадки в течение первых трех дней болезни. Как видно из таблицы 1, выявление пиретической лихорадки (свыше 39,1 ⁰С) в первый день болезни, к третьему дню болезни сменившейся субфебрилитетом или даже нормальной температурой (убывающий тип лихорадочной кривой), гораздо благоприятнее, чем выявление в дебюте заболевания субфебрильной температуры, сменяющейся ко второму-третьему дню фебрильной или приретической (нарастающий тип температурной кривой). При выявлении убывающего типа лихорадочной кривой в 70% случаев заболевание протекает в лихорадочной форме, а удельный вес очаговых форм не превышает 3,4%, тогда как при выявлении постоянной лихорадки выше 39,1С или нарастающей до этого уровня температуры, очаговые формы регистрировались в 42,9% и 37% случаев соответственно (р<0,0001). Выраженность менингеального синдрома и его динамика также имели немаловажное значение для прогноза особенно в первые три дня заболевания. Так, чем более выраженной была ригидность затылочных мышц у больного на 1-3 дб., тем с большей вероятностью следовало ожидать развития у него очаговой формы КЭ (r=0,69 t=10,2 p<0,01). Симптом Кернига, хотя и является редким признаком, (выявлялся лишь у 22% больных формами с поражением ЦНС), но обладает прогностическим значением. Его обнаружение в первые три дня болезни с вероятностью 73,3% было сопряжено с развитием очаговых форм, а при менингеальной форме, он, как правило, появлялся позже или отсутствовал.

Следует отметить, что значимость описанных показателей с возрастом меняется. Синдром мышечных контрактур у пожилых пациентов выражен значительно слабее: ригидность затылочных мышц у них даже при развитии очаговых форм в 40% случаев не превышала 1 поперечного пальца, в 16% случаев отсутствовала, а у молодых пациентов (моложе 36 лет) в 83,3% случаев составляла 2 и более поперечных пальца. Симптом Кернига при развитии МЭ формы у пациентов пожилого возраста встречается лишь в 30 %, а при МЭП – в 10%, тогда как у пациентов молодого возраста регистрировался в 55,6% и 60% соответственно. Общемозговая симптоматика имеет меньшее значение при определении прогноза в силу субъективности оценки выраженности ее проявлений и может использоваться лишь в качестве дополнительного прогностического критерия. Как видно из таблицы 2, для дифференциации форм КЭ наряду с выраженностью таких симптомов как рвота и головная боль имела значение и их динамика. У большинства больных (76,6%, 223 из 291) головная боль появлялась уже в первый день болезни, но доля очаговых форм у них была ниже, чем у лиц с отсроченным появлением (на 2-7 день болезни) головной боли (20,2%, вместо 30,3%), а развитие менингоэнцефалитической формы регистрировалось в 2 раза реже (р<0,05).

При появлении интенсивной головной боли уже в первые дни болезни в 46% случаев развивались очаговые формы, а лихорадочная встречалась редко - 10%. Нарастание интенсивности головной боли в динамике, несвязанное с постпункционным синдромом, отмечалось лишь у 7 человек, у этих больных в 100% развивалась менингоэнцефалитическая форма КЭ.

При наличии в анамнезе указаний на рвоту очаговая симптоматика выявлялась у каждого третьего больного, причем частота рвоты коррелировала не с частотой развития очаговых форм в целом, а с тяжестью поражения ЦНС. Так, при однократной, как и при многократной рвоте, очаговые формы развивались с одинаковой частотой (соответственно - 27,3% и 36,3% при появлении рвоты в первый день болезни и 36,8% и 38,5% при появлении ее на 2-3 дни). Но однократная рвота чаще сопровождала менингеальную и менингоэнцефалитическую формы, а при многократной рвоте повышался удельный вес менингоэнцефалополиомиелитической. При появлении однократной рвоты на 2-3дб. доля МЭП формы составляла лишь 10,5%, а при выявлении в те же сроки многократной - 30.8% (р=0,07).

Следует отметить, что общемозговая симптоматика у пожилых пациентов также была выражена заметно слабее. Например, рвота в дебюте менингеальной формы у них выявлялась лишь у 22%, а МЭП - у 45% больных, тогда как у молодых пациентов - в 58% и 100% соответственно.

Результаты лабораторных анализов, таких как ОАК, исследование спинномозговой жидкости и исследование сыворотки крови методом ИФА на антитела к ВКЭ также играют важную роль в раннем прогнозировании. Критериями тяжелого прогноза при анализе ОАК в первые 3 дня болезни являются сочетание высоких показателей уровня лейкоцитов, относительного нейтрофилеза (80% и более нейтрофилов) и высоких значений ЛИИ (см. табл. 3,4,5). Однако, следует отметить, что удельный вес сегментоядерных нейтрофилов более информативен, чем относительное количество всех нейтрофилов в целом (r=0,45 t=4,2 p<0,001 и r=0,32 t=2,8 p<0,01 соответственно). Более того, для высоты ядерного индекса степени эндотоксикоза по Даштоянцу Г.А была характерна достоверная отрицательная корреляционная связь (r= -0,33 t= -2,9 p<0,01), т. е. увеличение удельного веса палочкоядерных нейтрофилов и других юных форм сопровождалось не увеличением, а снижением доли очаговых форм, особенно у пациентов молодого и зрелого возраста. Кроме того, для прогноза в первые три дня болезни более информативным оказалось определение ЛИИ по методу Химича С Ф, чем общепринятое по формулам Кальф-Калифа Я.Я. [6] (r=0,22 t=1,9 p=0,06 и r=0,46 t=4,2 p<0,001 соответственно), что, возможно, обусловлено широким распространением на территории НСО описторхоза обусловливающего исходное повышение удельного веса эозинофилов и тем самым вносящего ошибку в расчет ЛИИ по методу Кальф-Калифа.

Анализ спинномозговой жидкости взятой, на 1-3 дб., как правило, мало информативен, и позволяет лишь отличить лихорадочную форму, сопровождающуюся менингизмом, от форм с поражением ЦНС. Вспомогательным критерием степени поражения ЦНС, позволяющим отличить менигеальную форму от очаговых, является только нейтрофильный характер плеоцитоза (см. табл. 6). На 4-7 дб. значение приобретают трехзначный плеоцитоз и абсолютное число нейтрофилов в ликворе более 300 (см. табл. 7-8), а прогностическое значение соотношения долей нейтрофилов и лимфоцитов ослабевает (r=0,21 t=1,9 p=0,05). Анализ результатов ИФА показал, что неблагоприятным прогностическим фактором является обнаружение антител класса М в высоком титре на 1-3 дб., особенно при отсутствии в это время иммуноглобулинов G. (см. табл. 9) [7].

Таким образом, сопоставление выявленных клинических и лабораторных критериев в позволяет существенно расширить возможности в ранней диагностики и определения тяжести и прогноза КЭ. Однако, выявленные существенные возрастные особенности обуславливают необходимость поиска дополнительных прогностических критериев, выходящих за рамки частной нозологической формы во взаимосвязях предшествующих видов соматической патологии.

Литература.

1. Н. П. Толоконская, Ю. В. Казакова, В. В. Проворова Клещевой энцефалит как региональная проблема//Сибирский консилиум. – 2007- № 8 – С.4-10
2. Ю. В. Казакова Менингеальная форма клещевого энцефалита: клинические аспекты диагностики и эффективность терапии лейкинфероном: Дис…. к-та мед. наук. – Новосибирск, 2007
3. К. А. Аитов, А. К. Тарбеев, В. А. Борисов, И. В. Малов, В. В.Малеев Современные аспекты клиники клещевого энцефалита//Вопросы вирусологии. - 2007 - №5 – С. 33-37
4. А. И. Чукавина, Т. И. Николаевская, А. И. Мотырева Критерии тяжести клещевого энцефалита//III Всероссийский съезд инфекционистов. М – Смоленск 1989; 370-372 с.
5. А. В. Субботин, Н. В. Чебаненко, С. Ф. Зинчук Клиническая характеристика синдрома эндогенной интоксикации при клещевом энцефалите//журнал неврологии и психиатрии. – 2001 - №4 – С. 16-18
6. Кальф-Калиф Я. Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его прогностическом значении// Врач дело – 1941 - №1- С. 31-33
7. О. В. Морозова, Н. А. Белявская, Л. Э. Матвеев Репликативный комплекс вируса клещевого энцефалита. II. Влияние белка оболочки Е и антител к нему на синтез РНК in vitro // Биорганическая химия. - 1990. - Т. 16. - С. 1277-1279.
    

   Приложение.

   Таблица 1. Значение характера лихорадочной кривой для раннего прогноза.

    

   Характеристика температурной кривой	ЛФКЭ		МФКЭ		МЭ		МЭП		N
   	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
   Убывающая	42	70	16	26,7	1	1,7	1	1,7	60
   Постоянная лихорадочная кривая N=166
   Субфебрильная	21**	56,8	11	29,7	3*	8,1	2	5,4	37
   38,1-39,1С	30#♥♥	27,8	55#	50,9	13*	12,0	10	9,3	108
   Пиретическая (выше 39,1°С)	2♥♥	9,5	10	47,6	6	28,6	3	14,3	21
   Нарастающая ко второму - третьему дню N=40
   до 38,1-39,1°С	11*☺	52,4	6	28,6	3	14,3	1	4,8	21
   до пиретической	3♥♥	15,8	9	47,4	4	21,1	3	15,8	19

   Примечание различия достоверны при сравнении с пиретической лихорадкой при сходной температурной кривой при *р<0,05, p<0,01, при сравнении с субфебрильной температурой при #р<0,05, при сравнении с убывающей температурной кривой при ♥р<0,05 ♥♥p<0,01, при сравнении с постоянной лихорадочной кривой при том же значении температуры ☺р<0,05

   Таблица 2. Головная боль - как фактор раннего прогноза.

   Головная боль	ЛФКЭ		МФКЭ		МЭ		МЭП		N
   	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
   Отсутствовала	17	100	0	-	0	-	0	-	17
   Время появления головной боли
   1 день болезни	84	37,7	94	42,2	24	10,8	21	9,4	223
   на 2-7 день болезни	9	27,3	14	42,4	8*	24,2	2	6,1	33
   Интенсивность головной боли в момент появления
   Умеренной интенсивности	72**	43,4	70	42,2	15	9,1	9**	5,4	166
   Интенсивная, с первых дней	5	10,0	22	44,0	9	18,0	14	28,0	50

   Примечание: различия внутри групп достоверны при *p<0,05, **p<0,01

   Таблица 3. Значение уровня лейкоцитов в ОАК на 1-3 день болезни для прогноза развития очаговых форм КЭ.

   Уровень лейкоцитов	Лихорадочная		Менингеальная		МЭФ		МЭП		N
   	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
   Нормоцитоз	22	61,1%	7	19,4%	4	11,1%	3	8,3%	36
   Лейкоцитоз	6*	27,3%	7	31,8%	3	13,6%	6*	27,3%	22
   Умеренный	2*	18,2%	2	18,2%	2	18,2%	5**	45,4%	11
   Выраженный	4	36,4%	5	45,4%	1	9,1%	1	9,1%	11

   Примечание различия достоверны при сравнении с группой с нормоцитозом при **P<0,01 *P<0,05,

   Таблица 4. Значение удельного веса нейтрофилов в ОАК на 1-3 день болезни для прогноза течения КЭ.

   Удельный вес нейтрофилов	Лихорадочная		Менингеальная		МЭФ		МЭП		N
   	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
   Нормальный	23	74,2%	6	19,4%	1	3,2%	1	3,2%	31
   Нейтрофилез до 80%	9	42,9%	6	28,6%	4	19,1%	2	9,2%	21
   Нейтрофилез 80% и более	10	45,5%	3	13,6%	3	13,6%	6**	27,3%	22

   Примечание различия достоверны при сравнении с нормальным уровнем нейтрофилов при **P<0,01

   Таблица 5. Значение высоты ЛИИ по Химичу в 1-3 дб. для раннего прогноза развития очаговых форм.

   	Лихорадочная		Менингеальная		МЭФ		МЭП		N
   	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
   До 2,2	30	76,9%	5	12,8%	3	7,7%	1	2,6%	39
   От 2,2 до 5	8**	40%	6	30%	1	5%	5**	25%	20
   Более 5	4**	30,8%	3	23,1%	3	23,1%	3*	23,1%	13

   Примечание различия достоверны при сравнении с нормальным уровнем ЛИИ при *P<0,05, **P<0,01

   Таблица 6. Значение характера плеоцитоза на 1-3 дб. для прогноза КЭ.

   Плеоцитоз	Менингеальная		МЭФ		МЭП		N
   	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
   Лимфоцитарный	5	71,4%	2	28,6%	0	-	7
   Смешанный	7	53,9%	3	23,1%	3	23,1%	13
   Нейтрофильный	5*	25,0%	9	45,0%	6*	30,0%	20

   Примечание различия достоверны при сравнении с лимоцитозом при *P<0,05

   Таблица 7. Значение высоты цитоза для дифференциации менингеальной и очаговых форм на 4-7 день болезни.

   	Менингеальная		МЭФ		МЭП		N
   	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
   Двузначный	31	86,1%	4	11,1%	1	2,8%	36
   Трехзначный	26**	55,3%	12	25,5%	9*	19,2%	47

   Примечание различия достоверны при сравнении с двузначным цитозом при *P<0,05, **P<0,01

   Таблица 8. Зависимость между высотой абсолютного количества нейтрофилов в ликворе на 4-7 день болезни и формой течения КЭ.

   Абсолютное количество нейтрофилов	Менингеальная		МЭФ		МЭП		N
   	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
   До 300 клеток	50	78,1%	8	12,5%	6	9,4%	64
   Более 300 клеток	6**	31,6%	8**	42,1%	5	26,3%	19

   Примечание различия достоверны при сравнении с количеством нейтрофилов менее 300 при *P<0,05, **P<0,01

   Таблица 9. Значение титра Ig M, выявленных в сыворотке методом ИФА на 1-3 дб.

   	Лихорадочная		Менингеальная		МЭФ		МЭП		N
   	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
   Высокий- в т ч при отсут-ствии Ig G	9 2	19,6% 9,1%	16 6	34,8% 27,3%	11 6	23,9% 27,3%	10 8	21,7% 36,4%	46 22
   Низкий	17	89,5%**	1	5,3%**	0**	-	1	5,3%	19
   Отрицательный	24	88,9%**	2	7,4%**	0**	-	1	3,7%*	27

   Примечание различия достоверны при сравнении с группой с высоким титром при **P<0,01 *P<0,05